| 小科普：随我看地球 - XVIII 动物界的基因突变为人类的衰老研究带来了新的曙光 来源/Source: SciTechDaily, April, 18, 2022 BY威康桑格所究所(WELLCOME TRUST SANGER INSTITUTE)
首次评估长期以来颇受争议的各种动物物种突变积累的研究为遗传变化在衰老和癌症中的作用提供了新的线索。尽管寿命和体型存在巨大差异，但来自威康桑格研究所的研究人员发现，不同的动物物种以相似数量的基因改变结束它们的自然生命。 该研究于2022年4月13日发表在《自然》杂志上，分析了从老鼠到长颈鹿的16种哺乳动物的基因组。作者证实，一个物种的寿命越长，突变发生的速度就越慢，这有力地支持了体细胞突变(Somatic mutation)在衰老中扮演着重要作用的已有理论。
遗传变化，亦称体细胞突变，发生在生物体整个生命周期的所有细胞中。这是一个自然过程，人类细胞每年会发生大约20到50个突变。这些突变中的大多数都是无害的，但其中一些可能会使细胞开始走向癌症或损害细胞的正常功能。 自1950年以来，一些科学家推测这些突变可能在衰老过程中起着重要作用。由于观察体细胞突变尤为困难，所以使得研究这种现象变得很有挑战性。在过去的几年里，由于技术的进步终于让人们可以在正常组织中观察到基因的变化，从而提高了回答这个问题的希望。 另一个长期存在的问题是佩托悖论(Peto’s paradox)。由于癌症是从单细胞发展而来的，因此理论上身体较大(因此细胞也更多)的物种患癌症的风险要高得多。然而，动物的癌症发病率与体型无关。体型大的动物物种被认为已经进化出更好的机制来预防癌症。这样的一种机制是否会减少其组织中遗传变化的积累仍未得到检验。
在这项研究中，威康桑格研究所的研究人员着手测试这些理论，方法是使用新方法测量16种哺乳动物的体细胞突变，涵盖广泛的寿命和体重。 这些动物包括人类、小鼠、狮子、老虎、长颈鹿和长寿、高度抗癌的裸鼹鼠等物种，样本由包括伦敦动物学会在内的许多组织提供。研究人员从48个人的208个肠隐窝中(Intestinal crypts)生成全基因组序列，以测量单个肠干细胞(Intestinal stem cells)的突变率。 对突变模式(或突变特征)的分析提供了各个过程的信息。研究人员发现，体细胞突变随着时间的推移呈线性累积，并且它们是由包括人类在内的所有物种的相似机制引起的，尽管它们的饮食和生活史截然不同。研究人员发现体细胞突变率随着每个物种寿命的增加而降低，这提供了体细胞突变在衰老过程中可能发挥作用的证据。 来自威康桑格研究所的这项研究的第一作者亚历克斯·卡根(Dr. Alex Cagan)博士说：“在老鼠和老虎等动物身上发现相似的基因变化模式令人惊讶。但这项研究最令人兴奋的方面是发现寿命与体细胞突变率成反比。这表明体细胞突变可能在衰老中起重要作用，尽管可能有其他解释。在接下来的几年里，我们将这些研究扩展到更多样化的物种，例如昆虫或植物，这将会十分有趣。” 然而，寻找佩托悖论的答案仍在继续。在考虑了寿命后，作者发现体细胞突变率与体重之间没有明显关联，这表明其他因素必须与大型动物降低与其体型相关的癌症风险的能力有关。 威康桑格研究所研究的作者Adrian Baez-Ortega 博士说：“体细胞突变率的差异似乎是由寿命差异而不是体型差异来解释的，这表明尽管调整了突变率听起来像是控制跨物种癌症发病率的一种优雅方式，但进化实际上并没有选择这条道路。很有可能，每当一个物种进化出比其祖先更大的体型时-比如长颈鹿、大象和鲸鱼-进化可能会为这个问题提出不同的解决方案。我们需要更详细地研究这些物种才能找到答案。” 尽管所研究的16个物种之间的寿命和体重存在巨大差异，但在每只动物的一生中获得的体细胞突变数量却比较相似。平均而言，长颈鹿比老鼠大40,000倍，人类的寿命要长30倍，但是这三个物种在生命结束时每个细胞的体细胞突变数量的差异仅仅相差三倍左右。 ZSL(伦敦动物学会)野生动物兽医病理学家 Simon Spiro 博士说：“在动物园里动物的寿命通常比在野外的寿要长得多，因此我们的兽医经常把时间花在处理与年老有关的疾病上。这项研究中发现的基因变化表明，各种哺乳动物的老年疾病都是相似的，无论老年是从7个月还是70岁开始，这将有助于我们让这些动物在晚年保持快乐和健康。” 了解衰老的确切原因仍然是一个未解决的问题，也是一个有待积极研究的领域。衰老很可能是由我们的细胞和组织在整个生命过程中累积的多种类型的损伤引起的，包括体细胞突变、蛋白质聚集和表观遗传变化等。通过比较寿命不同的各类物种的突变速率，我们可以阐明它们在衰老过程中所扮演的作用。 该研究所的本文高级作者 Inigo Martincorena 博士说：“衰老是一个复杂的过程，是我们细胞和组织中多种形式的分子损伤的结果。自1950年代以来，人们一直推测体细胞突变会导致衰老，但研究它们仍然很困难。随着DNA测序技术的最新进展，我们终于可以研究体细胞突变在衰老和多种疾病中的作用。这种多样化的哺乳动物以相似数量的细胞突变结束生命，这是一个令人兴奋和有趣的发现。” 注： 1. 有关健康细胞体细胞突变研究的更多信息，请访问桑格研究所网站。 2. 测序物种的完整列表是：黑白疣猴、猫、牛、狗、雪貂、长颈鹿、港湾鼠海豚、马、人类、狮子、老鼠、裸鼹鼠、兔子、大鼠、环尾狐猴，和老虎。 3. 结肠隐窝是结肠上皮中的解剖结构。因为隐窝中的所有细胞都来自单个干细胞(Stem cell)，所以它们非常适合研究体细胞突变的速率和模式。 DOI：10.1038/s41586-022-04618-z 作者简介： 章纪君博士，1982年12月赴美国纽约哥伦比亚大学拉蒙特地质研究所(Lamont-Doherty Geological Observatory)研究海洋浮游有孔虫；1984年赴美国田纳西州Vanderbilt 大学学习海洋钙质超微浮游生物; 自1987年至2013年在美国自然历史博物馆微体古生物出版社和拉蒙特地质研究所从事特殊出版物编辑，海洋古生物及生物地层学和天外物质的研究。1991年进入加拿大哈里法克斯的达尔豪斯(Dalhousie)大学深造，1996年取得博士学位。在学期间获奖情况：1996-1999年：美国弗罗里达大学美国国家科学基金会 (NSF) 的博士后资助。1993-1996年连续四年获达尔豪斯大学研究生 Izaak Walton Killam 纪念奖学金。1994年获美国地质学会 (GSA) 学生研究奖。1993年获美国全球一年一度一人的Cushman 基金会学生奖。1991-1993年连续二次获达尔豪斯大学研究生奖学金。1991-1996仼达尔豪斯大学助教。 1997年在法国Anger大学地质系做访问教授。2000年后在利比亚－美国合营公司－”绿州石油公司”任实验室主任，从事古生物，地层和古盆地重建工作， 同时担任石油公司的地质，古生物学的教育培训工作。 出版物二部书，中文版一部由”海洋出版社”出版, 合著1988, 438pp; 另一部英文版由Springer-Verlag 出版社出版, 合著, 1985, 370pp. 1985-1986期间曾参与中国的“辞海”汇编。 在”海洋出版社”1988年专著一书中，命名了16个第四纪底栖有孔虫新物种. 另外在美国 ”Micropaleontology”1995年一文中，命名了一个渐新世(Oligocene)的浮游有孔虫一个新属(Protentelloides) 和二个新种(Protentelloides primitiva 和Protentelloides dalhousiei). 出版文章20余篇，发表于各种科学杂志上,
如Palaios,Deep Sea Research, Marine Micropaleontology,
Micropaleontology, Paleoceanography, Geology, Oceanography Acta
Sinica等.为绿洲石油公司撰写内部专业报告20余篇. |
